แต่เดิมโรงเรียนเฉลิมขวัญสตรีได้แยกมาจากโรงเรียนพิษณุโลกพิทยาคมซึ่งเมื่อก่อนได้รวมกับนักเรียนชายอยู่โรงเรียนเดียวกัน และครูสังวาลย์ ศุขโรจน์ได้มาเป็นครูสตรีคนแรกของโรงเรียน

       โรงเรียนเฉลิมขวัญสตรีได้ก่อตั้งเป็นครั้งแรกเมื่อวันที่ 8 พฤศจิกายน 2466 โดยใช้ชื่อว่า “โรงเรียนสตรีประจำมณฑลพิษณุโลก” ต่อมาเปลี่ยนเป็น “โรงเรียนเฉลิมขวัญสตรี” จนถึงปัจจุบัน มีพื้นที่ 18 ไร่ 2 งาน 63 ตารางวา แต่เดิมมีนักเรียนตั้งแต่ระดับอนุบาล ประถมศึกษา มัธยมศึกษา จนถึงแผนกฝึกหัดครู ต่อมาระดับอนุบาลและประถมศึกษาแยกไปสังกัดสำนักงานคณะกรรมการการประถมศึกษาแห่งชาติ และแผนกฝึกหัดครูแยกไปสังกัดกรมการฝึกหัดครู